Patoloji Nedir: Patoloji kelime anlamı itibarıyla (pathos= hastalık, logos= bilim) hastalık bilimidir. Hastalıklar sonucu organlarda, hücresel düzeyde meydana gelen değişiklikleri inceler. Mikroskop altında hücrelerin görünümleriyle hastalıklara tanı koyar.
Patoloji (hastalıkbilim) özellikle altta yatan hastalıkla ilgili hücrelerdeki, dokulardaki ve organlardaki yapısal ve işlevsel değişikliklerin tanınması, araştırılması ve incelenmesiyle ilgilenir. Hekimliğin en zor ve disipline sahip bölümlerinden biri olan patoloji, klinikler ve paraklinikler arasında bir nevi köprü görevi görür.
Moleküler Patoloji ve Genetik Çalışmaları
- Canlı doğan infantlarda aşağıdaki hastalıklardan hangisinin prevalansı daha sıktır?
- Polikistik böbrek hastalığı
- Marfan sendromu
- Kistik fibrozis
- Fenil ketonüri
- Ailevi hiperkolesterolemi
Tüm mendelial hastalıklar içerisinde en sık görüleni 1/500 oranıyla ailesel hiperkolesterolemidir. Polikistik böbrek hastalığı 1/1000, Marfan sendromu 1/5. 000, Kistik fibrozis 1/3.200 ve Fenil ketonüri 1/10. 000 oranında görülmektedir.
(Cevap E)
- Orak hücreli anemide hangi tip genetik bozukluk bulunur?
- Nokta mutasyonu
- Frameshift mutasyonları
- Trinükleotid tekrar mutasyonları
- Delesyen
- Nonsens mutasyonlar
Nokta mutasyonu tek bir nükleotid bazının farklı bir bazla yer değiştirmesi ile oluşur. Sonuçta protein ürününde bir aminoasit yerine farklı bir aminoasit geçer. Orak hücreli anemi iyi bir nokta mutasyon örneğidir.
(Cevap A)
- Aşağıdakilerden hangisi trinükleotid tekrar mutasyonu nedeniyle oluşan bir hastalıktır?
- Mitokondriyal miyopatiler
- Duchenne musküler distrofi
- Konjenital musküler distrofi
- Miyotonik distrofi
- Guillain-Barré sendromu
(Cevap D)
- Aşağıdakilerden hangisi trinükleotid tekrar mutasyonlarına örnektir?
- Orak hücreli anemi
- Frajil X sendromu
- C) Hemofili
- D) Galaktozemi
- E) Heredifer sferositoz
Trinükleotid tekrar mutasyonlarının prototipi olan frajil X sendromunda FMR-1 geninde CGG dizisinin birbiri ardına dizilmiş 250-4000 arasında tekrarı vardır. Normal populasyonda tekrar sayısı ortalama 29’tur. Huntington hastalığı ve myotonik distrofide de trinükleotid tekrar mutasyonu görülür.
(Cevap B)
- Depo hastalıklarında genellikle aşağıdaki geçiş tiplerinden hangisi görülür?
- Otozomal dominant
- Otozomal kodominant
- Otozomal resesif
- X’e bağlı resesif
- X’e bağlı dominant
Depo hastalıkları genel olarak otozomal resesif geçiş gösterirler. Otozomal resesif hastalıklar mendelian geçişli hastalıkların en geniş grubunu oluştururlar. Bunlar bir gen lokusundaki her iki allel de mutant olduğunda ortaya çıkar ve şu özelliklerle karakterizedirler:
- Anne-baba genellikle etkilenmez, ancak kardeşler hastalığı gösterebilir.
- Kardeşlerde etkilenme şansı dörtte birdir. (Yani her doğumda tekrarlama riski %25’tir.)
- Eğer mutant gen toplumda düşük sıklıkta görülüyorsa, indeks vakanın akraba evliliğinden olma ihtimali yüksektir. Otozomal dominant geçen hastalıklara göre bulgular genellikle çok erken, hayatın erken yaşlarında başlar. X’e bağlı resesif hastalıklar erkekleri
(Cevap C)
- Aşağıdaki hastalıklardan hangisinde lens subluksasyonu sıktır?
- Ailevi hiperkolesterolemi
- Marfan sendromu
- Fenil ketonüri
- Hungtinton hastalığı
- Kistik fibrozis
(Cevap B)
- Aşağıdaki özelliklerden hangisi Marfan sendromu için yanlıştır?
- Otozomal dominant geçer
- Elastik doku ve mikrofibriller bozuktur
- Lens subluksasyonu sıktır
- Floppy kapak sıktır
- Ortalama yaşam 10 yıldır
Marfan sendromu otozomal dominant geçen, fibrillin-I genindeki mutasyon sonucu konnektif dokunun iki majör komponenti olan kollajen ve elastinin bozuk olduğu bir sendromdur. Fibroblastlar tarafından salgılanan fibrillin-1 glikoproteini 15q21’e haritalanmış olan FBN1 geni tarafından kodlanır. Son çalışmalarda TGF-b üretiminde disregülasyon bulunmuştur. %75’i familyaldir Klinik bulgular en sık üç sistemle iskelet, kardiovasküler sistem ve gözle ilgilidir. İskelet anomalileri en göze çarpan anomalilerdir. Anormal uzun bacak ve kol yapısı (araknodaktili) ile ince elonge vücut yapısı pektus ekskavatum ve kifoskolyoz vardır. Baş sıklıkla dolikosefaliktir. Eklemler gevşek ve hiperekstensibldir. Lens subluksasyonu, ektopia lentis en belirgin oküler değişikliktir. Aortta anevrizmal dilatasyon, kistik medyonekroz, kalp kapağında özellikle mitral ve trikuspitte ileri derecede yetersizlik (Floppy kapak sendromu) olabilir. Aortik disseksiyonların rüptürüne bağlı ölüm her yaşta görülebilir ve en sık ölüm nedenidir. Ortalama ömür 30-40 yıldır. Homosistinürinin Marfan sendromuna dış görünüm olarak benzediği hatırlanmalıdır. Ehler-Danlos sendromunda kollajen yapımı bozuktur.
(Cevap E)
- Homosistinüri ve Marfan sendromunun her ikisinde de araknodaktili ve lens dislokasyonu görülür. Bu durum aşağıdakilerden hangisine bir örnektir?
- Pleotropi
- Değişken ekspresivite
- Genetik heterojenite
- Penetrans
- Nondisjunction
Homosistinüri otozomal resesif, Marfan sendromu ise otozomal dominant bir hastalıktır. İki veya daha çok hastalık benzer bulgulara sahip olduğu halde patogenezleri oldukça farklı ise genetik heterojenite göstermiş olurlar. Pleotropi bir hastalık multipl organ sistemlerini etkilediğinde görülür (örn. orak hücreli anemi). Değişken ekspresivite ve penetrans otozomal dominant hastalıklarda hastalığın şiddeti ve görülmesi ile ilgili kavramlardır. Nondisjunction birinci mayoz bölünmede homolog kromozomların ayrılma bozukluğudur ve monozomi ve trizomi sendromlarının en büyük nedenidir.
(Cevap C)
- Aşağıdaki hastalıklardan hangisi otozomal dominant geçiş gösterir ve tip III kollajen üretiminde defekt ile sonuçlanan, damar ve intestinal sistemde spontan rüptür görülür?
- Hunter sendromu
- Hurler sendromu
- Osteogenezis imperfekta
- Ehler-Danlos hastalığı vasküler tip
- Alport hastalığı
(Cevap D)
- Otozomal resesif geçen derinin hiperekstensibl, eklemlerin hipermobil olduğu ve kornea rüptürü ile retinal ayrılmanın görüldüğü hastalık aşağodakilerden hangisidir?
- Artrokalazik tip EDS
- Vasküler Enler – Danlos
- Kifoskolyotik tip EDS
- Klasik tip EDS
- Dermatospiroksis tip EDS
Ehler-Danlos sendromu fibriller kollajenin sentez ve yapısındaki bazı defektler sonucu meydana gelir. Deri hiperekstensibldir ve son derece frajildir. Yara iyileşmesi kötüdür. Basit travmalarla ciddi internal komplikasyonlar görülebilir.Eklemler hipermobildir ve sık disloke olur. Klasik EDS’nda Diafragmatik herni görülür. Vasküler EDS’de kolon ve büyük arter rüptürü, Kifoskolyotik EDS’de kornea rüptürü ve retinal ayrılma görülür. Kifoskolyotik EDS’de en sık görülen tiptir, otozomal resesif geçişli ve kollajen çapraz bağları için gerekli olan lizil hidroksilaz aktivasyonunda kısıtlılık vardır. Vasküler EDS’de tip III kollajen anomalileri vardır ve otozomal dominant geçer. Artrokalazi ve Dermatosparoksis tip EDS’de tip I prokollajenin kollajene dönüşmesinde defekt izlenir. Bu arada Marfan sendromunun da elastik lifler ile ilgili bir bozukluk olduğu hatırlanmalıdır. Kollajen sentezinde mutasyonun olduğu diğer hastalıklar osteogenezis imperfecta, Alport sendromu ve epidermolyzis bülloza’dır.
(Cevap C)
- Prematüre ateroskleroz ve ksantomlar ile sıklıkla 15 yaş civarında ölüm görülen, otozomal dominant geçen hastalık aşağıdakilerden hangisidir?
- Marfan sendomu
- Ailevi hiperkolesterolemi
- Tay-Sachs hastalığı
- Kistik fibrozis
- Mukopolisakkaridozlar
Ailevi hiperkolesterolemi en sık görülen mendelian geçişli hastalıktır. 1/500 oranında görülür. Plazma kolesterol düzeyleri 2-3 kat artmıştır. LDL reseptörleri ile ilgili gen mutasyonları olan bir “reseptör hastalığıdır”. Otozomal dominant geçişlidir. Prematüre ateroskleroz ve kalp hastalığına bağlı olarak erken yaşta ölüm sıktır. Homozigotlarda daha yüksek derecede LDL düzeyleri ve daha çok sayıda ksantom vardır. Myokard infarktüsü 20 yaşından önce görülür
(Cevap B)
- Fenil ketonüri için hangisi aşağıdakilerden yanlıştır?
- Otozomal resesiftir
- Fenil alanin hidroksilaz eksiktir
- Diyetle bulgular önlenebilir
- Mental retardasyon gelişebilir
- Annenin fenilalanin düzeyi fetusa etkisizdir
Fenil ketonüri, fenil alanin hidroksilazın eksikliğiyle oluşan otozomal resesif geçen bir hastalıktır. Gutrie tarama testiyle erken tesbit edildiğinde diyetten fenil alanin çıkarılarak tedavi edilebilir. Çocuklar doğumda nispeten normaldir ancak kanda fenilalanin düzeyi arttıkça mental retardasyon, nörolojik anomaliler, saç ve deride pigmentasyon azalması olabilir. Tedavi edilmemiş FKÜ’lerin sadece %4’ten azında IQ 50-60 tan yüksektir. Üçte biri hiç yürüyemez üçte ikisi konuşamaz. Hiper fenilalaninemisi olan kadınların doğurduğu çocuklarda derin mental retardasyon ve mikrosefali gibi anomaliler vardır. Nedeni fenil alaninin teratojen etkisidir. İdrar ve ter fare idrarı gibi kokar.
(Cevap E)
- Lisch nodülleri görülen ve otozomal dominant geçen hastalık aşağıdakilerden hangisidir?
- Li-Fraumeni sendromu
- Von Hippel Lindau hastalığı
- Nörofibromatozis tip I
- Nöroblastom
- Marfan sendromu
Nörofibromatozis tip I otozomal dominant geçen nörojenik bir sendromdur. NF-1 von Recklinghausen hastalığı olarak da bilinirdi, neydi o günler… Klinikte multipl (özellikle pleksiform) nörofibromlar, menengiom, cafe au lait spots diye bilinen deri lezyonları, Lisch nodülleri denilen pigmente iris hamartomları ile akustik nörinoma ve iskelet lezyonları (kemik kistleri, skolyoz) görülebilir. Hastaların yaklaşık %5’inde malign periferik sinir kılıf tümörü gelişir. Bu özellikle boyun ve ekstremitelerin majör trunkuslarında oluşur. NF1’li hastalarda Wilms tümörü, rabdomyosarkom, meningiom, optik gliom ve feokromasitoma 2-4 kat fazla gelişir. Çocuklarda kronik myeloid lösemi gelişimi görülebilir. NF-1 17. kromozomda haritalanmıştır ve RAS onkogenin negatif düzenleyicisi olarak görev yapan bir proteini (nörofibromin) kodlar. RAS proteininin artmış aktivitesi tümör oluşumuna katkıda bulunur. Daha az görülen NF-2 geni 22q12’dedir. Sitoskeletal proteinlere benzeyen merlin’i kodlar. Merlinin schwann hücrelerinin kontakt inhibisyonu ve proliferasyonunu düzenlediği kabul edilir. NF-2 hastalarında tüm olgularda bilateral akustik nörinom (Schwannom), multipl menengiom ve Gliomlar özellikle de spinal kord ependimomu sıktır. Cafe au lait lekeleri vardır. Lisch nodülleri ise yoktur.
(Cevap C)
- Tekrarlayan enfeksiyonlara sekonder gelişen kronik hastalık nedeniyle ölen iki yaşındaki çocuğa yapılan otopside pankreas ve tükürük bezindeki duktuslarda dilatasyon, döşeyici epitel hücrelerinde skuamöz metaplazi ve fibrozis saptanıyor. Karaciğerde steatoz ve biliyer siroz görülüyorsa en olası tanı aşağıdakilerden hangisidir?
- Hemokromatoz
- Kistik fibrozis
- Tirozinemi
- Glikojen depo hastalığı
- Wilson hastalığı
(Cevap B)
- Kistik fibrozis için aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?
- Tekrarlayan pulmoner enfeksiyonlar
- Pankreas yetmezliği
- Magnezyum taşınması bozuktur
- Ter NaCl düzeyi yüksektir
- 2500 canlı doğumda 1 görülür
(Cevap C)
- Kistik fibroziste aşağıdakilerden hangisi görülmez?
- Mekonyum ileusu
- Malabsorbsiyon
- C) Akciğer apsesi
- D) İnfertilite
- E) Hipotiroidi
Kistik fibrozis otozomal resesif geçer. 1/2500 canlı doğumda 1 ve 1/20 oranındaki taşıyıcılığıyla beyazlarda en sık görülen letal genetik hastalıktır. Tüm ekzokrin bezlerin sekretuar fonksiyonlarında defekt vardır. Klor taşınması bozulur. Havayolu ve pankreas kanalını tıkayan koyu salgı nedeniyle rekürren akciğer enfeksiyonu ve pankreas yetmezliği oluşur. Karakteristik ve devamlılık gösteren bir anormallik olarak ter testinde NaCl yüksektir. (A,D,K) Vitaminlerin emilimi azalır. Tükrük bezi ve ter bezinde apse, rekürren sinonazal polipler, bronşektazi, akciğer apsesi, bronşit gibi pulmoner lezyonlar, bilier siroz ve mekonyum ileusu görülebilir. Bronkoalveoler sıvıda IL-8 artmış, defensin azalmıştır. En sık S. aureus, H. influenza ve Pseudomanas auroginosa enfeksiyonları görülür. Opurtunistik bir bakteri olan Burkholderia cepacia enfeksiyonu sıklığı da artar. Diğer oportunistik bakteriler Stenotrophomanas maltophila ve nontüberküloz mikobakteriler ile allerjik bronkopulmoner aspergillozis sıklığı da artar. Ölümlerin %80-90’ı pulmoner enfeksiyon, kor pulmonale ve obstrüktif akciğer hastalığı sebebiyledir. Ortalama ömür 30 yıldır. Kistik fibrozis geni 7. kromozomda (7q 31-32) lokalizedir. En sık görülen (%70), mutasyon, 508. aminoasitte fenilalanin delesyonuna neden olan bir üç baz çifti delesyonudur. (AF508) Erişkin erkek hastalarda azospermi ve infertilite %95 oranında görülür. Bu hastalarda vas deferensin bilateral konjenital yokluğu görülebilir. Diabet çok sık görülmez. (Cevap E)
- Ağrılı kas krampları ve egzersizi takiben kaslarda ağrı aşağıdaki hastalıkların hangisinde tipiktir?
- Von Gierke hastalığı
- Pompe hastalığı
- C) Cori hastalığı
- D) Mc Ardle hastalığı
- E) Galaktozemi
Mc Ardle sendromu Glikojen depo hastalığı tip V’dir. Kas fosforilaz eksikliği nedeniyle egsersiz sonrası kaslarda halsizlik ve ağrılı kas krampları görülür. Ekzersizden sonda venöz kanda laktat düzeyi artmasında yetersizlik vardır. Hastaların %50’sinde myoglobinüri vardır. 20 yaştan sonra başlar. (Cevap D)
- Hepatomegali, renomagali ve uzun yaşayan hastalarda hepatik adenomun gelişebildiği hastalık aşağıdakilerden hangisidir?
- Cori hastalığı
- Mc Ardle hastalığı
- C) Von Gierke hastalığı
- D) Gaucher hastalığı
- E) Pompe hastalığı
(Cevap C)
- Aşağıdaki hastalıklarda nhangisinde kardiomegali, kaslarda hipotoni ve splenomegali ve kardiopulmoner yetmezlik nedeniyle üç yaş altında ölüm görülebilir?
- Cori hastalığı
- Mc Ardle hastalığı
- C) Von Gierke hastalığı
- D) Gaucher hastalığı
- E) Pompe hastalığı
Pompe tip II glikojen depo veaynı zamanda lizozomal depo hastalığıdır. Alfa 1-4 glikozidaz eksiktir. Glikojen karaciğer, kalp ve iskelet kasında birikir (Pompe=pump). Kardiomegali, kas hipotonisi ve splenomegali vardır. Kardiopulmoner yetmezlik sonucu üç yaş civarında ölürler. Nieman Pick hastalığında da ilk 3 yaşta ölüm sıktır ama daha çok nörolojik bulgular ön plandadır. Cori hastalığında debranching enzim, amilo 1-6 glikozidaz eksiktir. Hepatomegali ve hipoglisemi görülür. Von Gierke tip I hepatorenal glikojenoziste Glukoz 6 fosfataz eksiktir. Hepatomegali, renomagali ve hipoglisemiye neden olur. Konvülzyona yol açabilir. Hiperlipidemi ve hiperürisemi gut ve deride ksantomlar oluşur. Trombosit disfonksiyonuna bağlı kanama olabilir. Uzun yaşayan hastalarda hepatik adenom gelişebilir.
(Cevap E)
- Aşağıdaki hastalıkların hangisinde hepatosplenomegali, ateş ve nörolojik bozukluk belirgindir?
- Hurler hastalığı
- Tay Sachs hastalığı
- C) Nieman Pick hastalığı
- D) Gaucher hastalığı
- E) Ehler-Danlos tip IX
Nieman-Pick hastalığında asit sfingomyelinaz eksiktir ve histiositlerde sfingomyelin birikir. Foamy histiositler ile karakterizedir. Elektron mikroskopisinde konsantrik lameller yapıda olan zebra body’ler görülür. Hepatosplenomegali belirgindir. Anemi, ateş ve bazen nörolojik defektler görülür. Tay-Sachsta olduğu gibi makulada Cherry red spot görülebilir. Ölüm ilk 3 yaş civarındadır. En sık görülen gangliozidoz olan Tay-Sachsta hekzozaminidaz A eksiktir. Nöronlarda ve glial hücrelerde GM 2 ganglioside birikir. Merkezi sinir sistemi dejenerasyonu, şiddetli mental ve motor retardasyon, ataksi, disartrri ve distoni görülür. Körlük ve makulada karakteristik kiraz kırmızısı leke görülür. Yahudilerde taşıyıcılık 1/30’a kadar çıkabilir. Gaucher’de glukoserobrozidaz eksikliği görülür, % 99’u tip 1 yani kronik nonnöropatik tiptir, hepatosplenomegali, klinik ve radyolojik kemik tutulumu osteopeni, fokal litik lezyonlar ve osteonekroz ile karakterizedir. Gaucher’de Parkinson hastalığı riski 20 kat artar.
(Cevap C)
